חלופדשות 2

תוכן העניינים

הקדמה 

1. בדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים – שיטה עם כושר חיזוי נמוך לבני-אדם (מקורות מס' 1, 2) 
   
2. חלופות לבדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים (מקור מס' 3) 
   
3. ניסויים בבעלי-חיים בבריטניה: ניתוח הנתונים הסטטיסטיים משנת 2004 (מקור מס' 4) 
   
4. ניסויים בבעלי-חיים בהולנד: נתוני שנת 2004 וניתוחם (מקור מס' 5) 
   
5. ליקויים בתפקוד ועדות האתיקה בגרמניה (מקורות מס' 6, 7) 
   

רשימת מקורות

הקדמה

העלון הנוכחי של חלופדשות כולל סקירה של מאמרים מהגיליונות הראשונים לשנת 2006 בכתבי-העת ATLA (גיליון 34) ו-ALTEX (גיליון 23). ב-ATLA האחרון פורסמו שלושה מאמרים מאירי עיניים, שנכתבו על-ידי אנדרו נייט, ג'רד ביילי וג'ונתן בלקומב, העוסקים בחקר הסרטן, תוך התייחסות לשיטות המחקר הסטנדרטיות לבדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים ובדרכים מקבילות, מודרניות יותר. מוצגות במאמרים אלה ראיות נוקבות לכך, שבדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים היא בלתי-מספקת ומטעה.1 נייט וחובריו כוללים במאמרם השני הסברים מעמיקים לתופעה זו,2 וסוקרים במאמר השלישי אמצעי מחקר חדישים, בעלי פוטנציאל לבצע מודרניזציה ולשפר את איכות בדיקת החומרים המסרטנים.3 נתונים אלה הופיעו לראשונה בפוסטר מדעי בקונגרס העולמי החמישי לחלופות, שנערך באוגוסט 2005 בברלין, גרמניה. נייט וחובריו זכו בתחרות הפוסטרים המדעיים בכנס ובפרס כספי. לפני הפרסום ב-ATLA, הופיע תקציר של נתונים אלו גם בכתב-העת היוקרתי BMJ, עם תגובה של נציגים ממשרדי הממשלה האמריקאיים, אותם מבקרים הכותבים במאמרם.

לאחרונה הותרו לפרסום הנתונים הסטטיסטיים על ניסויים בבעלי-חיים בבריטניה ובהולנד, עבור שנת 2004. נתוני בריטניה מפורטים ומנותחים ב-ATLA וסקירתם בעלון הנוכחי מבוססת על מאמר זה.4 הנתונים הרשמיים מהולנד פורסמו כחוברת מפורטת בת 92 עמודים,5 והגיעו לידינו הודות להלן ואן-קרנביק, רכזת אינטרניש-הולנד. ניתוח הנתונים בוצע עמה על-ידי מערכת חלופדשות. בשני המקרים, הנתונים מפורטים מאוד וכוללים את מספר הפרטים מכל מין, חלוקה לפרוצדורות ומטרות מחקר וחתכים נוספים. אנו יכולים רק לקוות כי בזכות הלחץ הציבורי המופעל על המועצה הלאומית לניסויים בבעלי-חיים, דרך הארגונים להגנה על בעלי-חיים, ייחשפו נתוני השימוש בבעלי-חיים בישראל בפירוט הדומה למקובל באירופה. כיום, הנתונים שמתירה לפרסום "המועצה הלאומית לניסויים בבעלי-חיים" אינם כוללים את כל המוסדות העורכים ניסויים בבעלי-חיים בישראל ואת תעשיית הביטחון, או אפילו פירוט מינימאלי לסוג הניסויים הנערכים.

במאמר שפורסם ב-ALTEX האחרון, פורסמה ביקורת על תפקוד הוועדות הפנימיות בגרמניה.6 לפי החוק הגרמני, ניסוי בבעלי-חיים יתבצע רק אם הנזק שנגרם לבעלי-החיים מוצדק על-ידי תועלת משמעותית שצפויה מהמחקר שיבוצע בהם. לפי מחקר נוסף, שהתפרסם בקונגרס העולמי החמישי לחלופות והתבסס על סקירה מקיפה, ברוב המוחלט של המקרים אין הניסויים המבוצעים בבעלי-חיים מוצדקים בתועלת ממשית.7

לפני גיליון 3, בכוונתנו לפרסם שני עלונים ממוקדי נושא. האחד יעסוק בשימוש בבעלי-חיים בהוראה ויתבסס על שני מקורות מידע: על מאמרים והרצאות שהוצגו בכנס השני של אינטרניש, שהתקיים באוסלו, במאי 2005; ועל תוכן הסדנאות וההרצאות שהתמקדו בנושא זה בקונגרס החמישי לחלופות שנערך בברלין, באוגוסט 2005.

העלון הנוכחי, גיליון 2, יסקור עבודות נבחרות שפורסמו בקונגרס החמישי לחלופות, בנושאי בדיקת רעילות והערכת סיכונים, אישור חלופות, בסיסי נתונים ויישום טכנולוגיות חדשניות.

1. בדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים – אמצעי עם כושר חיזוי נמוך לבני-אדם: הבעיות והראיות

אחד התפקידים החשובים של משרדים ממשלתיים כמו המשרד האמריקני לאיכות הסביבה (EPA) הוא איסוף מידע על רעילות כימיקלים לבני-אדם. עם העלייה השנתית המתועדת במספר חולי הסרטן בעולם המערבי, מוקצים משאבים רבים לאיתור חומרים גורמי סרטן (המכונים בשפה המדעית חומרים קרצינוגנים). ל-EPA בסיס נתונים גדול, המכיל 543 חומרים, המדרג כימיקלים לפי רמת הקרצינוגניות שלהם. במקרים שבהם נחשפו בני-אדם לכימיקל נתון, קיים מידע ברמת וודאות גבוהה לגבי הסיכון הכרוך בחשיפה אליו. אולם עבור 160 חומרים המצויים בבסיס הנתונים, אין מידע משמעותי מבני-אדם, והדירוג שניתן לחומרים אלה מבוסס אך ורק על ניסויים בבעלי-חיים.

קבוצת מחקר אמריקנית-בריטית סקרה את בסיס הנתונים של EPA בצורה מקיפה והשוותה אותו לבסיס נתונים נוסף של ארגון הבריאות העולמי (WHO), הנחשב לסמכות הגדולה ביותר בתחום זה. התגלה כי עבור 58.1% מהכימיקלים שלא קיים לגביהם מידע מבני-אדם (93 מתוך 160) בבסיס הנתונים של EPA, הוחלט שלא לדרג את הכימיקלים בצורה ברורה, מתוך הנחה שהמידע שהתקבל ממבדקים בבעלי-חיים אינו מהימן מספיק כדי לשמש אינדיקציה עבור קרצינוגניות לבני-אדם.

בנוסף לכך, נמצאו הבדלים משמעותיים בדירוג שקיבלו הכימיקלים בבסיס הנתונים של EPA, בהשוואה לבסיס הנתונים של WHO. הבדלים אלה מעידים כי בהעדר מידע מבני-אדם, EPA מסתמך בצורה יתירה על המידע מבעלי-חיים ומעדיף להגזים בסיכון הקרצינוגני כאמצעי זהירות. בנוסף לכך, הבדלים אלה מראים כי כושר החיזוי של המבדקים בבעלי-החיים כנראה נמוך אף יותר ממה שהסתמן מנתוני בסיס הנתונים של EPA בלבד, כיוון שגם במקרים שבהם לא קיים מידע ברור המעיד על סיכון או היעדר סיכון, בוחר לדרג את החומר כמסרטן, כדי לכסות את עצמו מפני תביעה.

הכותבים מראים, כי בשילובים מסוימים של מין ביולוגי (species) ומין (sex) במכרסמים, מתפתח סרטן בתגובה לחומרים מסוימים, שהם מסרטנים גם בבני-אדם. אולם שילובים אלה במכרסמים אינם מספקים מידע ספציפי על בני-אדם; כלומר, סרטן עלול להתפתח במכרסמים אלה במידה דומה גם עקב חשיפה לחומר שאינו מסרטן בבני-אדם. לפי נתונים שפורסמו בספרות המדעית ומצוטטים על-ידי הכותבים, 19 מכל 20 חומרים שבפירוש אינם מסרטנים בבני-אדם, גורמים לסרטן במכרסמים שבהם נהוג לבדוק חומרים מסרטנים. כיום ידוע כי מכרסמים רגישים לסרטן יותר מבני-אדם, במידה משמעותית. זאת, בין היתר, כיוון שמנגנוני תיקון הדנ"א חלשים יותר אצלם. חומר שפוגע בדנ"א עלול לגרום סרטן, והסיכון עולה אם הגוף אינו מסוגל לתקן את הנזק שנגרם על-ידי החומר. במילים אחרות, אפילו שילובי ה-sex-species הללו, שממילא קשים מאוד לאיתור ואינם עקביים, לא מסוגלים לספק תשובה מהימנה לגבי הסבירות שחומר יגרום לסרטן בבני-אדם.

לאחר שנערך ניתוח מעמיק יותר של המחקרים, שעליהם התבססו דירוגי הקרצינוגניות בבסיס הנתונים של EPA, ניתן היה לאתר מידע נוסף, הכולל את מיני בעלי-החיים ששימשו במבדקי הקרצינוגניות, צורת החשיפה לחומר וההשפעה של גורמים אלה על התוצאות שהתקבלו. ברוב המקרים (67.7%), נבדקו החומרים בשני מיני בעלי-חיים. 14.6% מהחומרים נבדקו במין אחד בלבד, ו-11.4% מהחומרים נבדקו בשלושה מינים. המינים הנפוצים ביותר היו עכבר (92.4%), חולדה (86.7%) ואוגר (14.6%). במקרים מסוימים נבדקו החומרים גם בכלבים (8.2%), ארנבונים (4.4%), קביות (חזירי-ים) (3.8%) וקופים (3.2%). במילים אחרות: ברוב המקרים, נבדקו החומרים בעכברים וחולדות, בהתאם לפרוטוקולי הבדיקה המקובלים.

באופן אינטואיטיבי, ניתן לצפות כי עכברים וחולדות יהיו רגישים בצורה דומה להשפעות מסרטנות של כימיקלים. אולם, למרות שזה נכון במקרים מסוימים, במקרים רבים אחרים אין זה המצב. עבור חומרים מסוימים, עשויים להתגלות הבדלים גדולים מאוד ברגישות בין שני המינים. המחברים מצטטים מחקר, שבו התגלה כי בניסויים מקבילים, שבהם נבדקו במכרסמים חומרים מסרטנים זהים ובתנאים דומים, נמצאה התאמה בתוצאות רק ב-57% מהמקרים. כלומר: בלמעלה מ-40% מהמקרים תוצאות מבדקים אלה אינן עקביות כאשר מחליפים עכבר בחולדה ולהפך. במחקר אחר התגלו הבדלים משמעותיים בין זכרים לנקבות של עכברים וחולדות. רק כשליש מהחומרים שנבדקו התגלו כמסרטנים גם בזכרים וגם בנקבות עכבר וחולדה, ואילו כ-66% מהחומרים הנותרים אופיינו בהבדלים בין חולדה לעכבר ובין זכרים לנקבות בתוך כל מין ביולוגי. ואם תוצאות אלה אינן מבלבלות מספיק, התגלה כי זכרי חולדה היו רגישים יותר לסרטן מנקבות חולדה, אולם עכברים זכרים היו דווקא פחות רגישים מעכברות. חוקר נוסף שצוטט במאמר, קיבל תוצאות דומות ומסקנתו הייתה: "ברור בצורה מכאיבה שלא ניתן לנבא קרצינוגניות בעכבר באמצעות נתונים מחולדה ולהפך". לא פלא אפוא, שב-EPA לא ידעו להחליט אם חומר מסוים מסרטן בבני-אדם עבור כמעט 60% מהחומרים שבדקו בבעלי-חיים בלבד. שכן, מיהו המודל לאדם: עכבר זכר, עכברה, חולדה זכר או חולדה נקבה? יתרה מכך, אם עכבר אינו מודל מהימן מספיק של חולדה (ולהפך), האם מכרסמים אלה יכולים להיות מודלים מהימנים לבני-אדם?

אם כך, האם הפתרון המעשי (תוך התעלמות מהשאלות האתיות) הוא להיעזר במינים הקרובים אלינו יותר מבחינה אבולוציונית? המרחק הגנטי בין בני-אדם לבין רוב מיני הקופים המשמשים לניסויים גדול מאשר המרחק הגנטי בין עכברים וחולדות. נייט ועמיתיו גילו, כי במקרים שבהם היה מידע מקופים, מכרסמים ובני-אדם, אין זה נדיר שנתונים מקופים לא תאמו נתונים הידועים מבני-אדם.

2. חלופות לבדיקת חומרים מסרטנים בבעלי-חיים: הצעות פרקטיות הניתנות ליישום מיידי

קבוצת המחקר שבמאמריה דנו לעיל, פרסמה מאמר שלישי ב-ATLA האחרון, ובו מוצעות שיטות מבדק חלופיות, בעלות ספציפיות ומהימנות גדולה יותר לאדם. בנוסף ליתרונות אלו, שיטות אלו גוזלות פחות זמן ומשאבים. כדי לאתר שיטות חלופיות, סקרו הכותבים את הספרות המדעית בחיפוש אחר מחקרים הדנים בשיטות אלו. את המידע שגילו, חילקו לשני חלקים: ראשית כל, המלצות לשינויים מיידיים שיש לבצע במבדק הסטנדרטי במכרסמים. שנית, סקירת שיטות חדישות לבדיקת חומרים מסרטנים, ללא בעלי-חיים. עדכונים במבחן המכרסמים הסטנדרטי הוצעו עקב פסימיות לגבי הנכונות של גופים רגולטוריים ליישם בשלב זה אמצעים מודרניים יותר, כפי שהומחש במאמר התגובה שכתבו נציגים מ-EPA, למאמר שפרסמו כותבים אלה ב"בריטיש מדיקל ג'ורנל" מאוקטובר 2005.

בין ההמלצות מהסוג הראשון, ממליצים הכותבים להפסיק את השימוש בעכברים, שלפי המידע הקיים בספרות, הם בלתי מהימנים במיוחד כמודלים לבדיקת חומרים מסרטנים באדם. המלצה נוספת היא קיצור משך הזמן שאורכים המבדקים. לפי הפרוטוקולים הקיימים, על המבדק לארוך שנתיים. אולם, מעל 80% מהחומרים הגורמים סרטן במכרסמים מתגלים תוך 12 חודשים. מחקרים נוספים מראים כי חומרים שאינם מתגלים כמסרטנים תוך 18 חודשים, הם בעלי "רלוונטיות מפוקפקת" לתהליך הערכת הסיכונים. יתר על כן, עצם אחזקה החיות בתנאי המחיה הסטנדרטיים בבית החיות למשך זמן ארוך כל-כך, מספיקה כדי לגרום לסרטן או להגביר את תדירותו במכרסמים, כמו גם להתדרדרות בריאותית כללית.

פוטנציאל רב יותר להגברת מהימנות המבדקים, טמון באמצעי מחקר חדישים יותר, כולל מודלים ממוחשבים, מבדקים בתרבית תאים ומערכי microarrays) cDNA) כמו גם השקעה מוגברת במחקר אפידמיולוגי ובשיתוף מידע. להלן רשימת האמצעים שצוינו על-ידי הכותבים כבעלי פוטנציאל משמעותי לבדיקת חומרים מסרטנים:

מודלים ממוחשבים של יחסי מבנה-פעילות (Structure Activity Relationship)

יחסי מבנה-פעילות (SAR) מנבאים פעילויות ביולוגיות כגון קרצינוגניות, בהתבסס על נוכחות מבנים כימיים, המעניקים למולקולה שנושאת אותם פעילות ביולוגיות. מערכות מבנה פעילות-מדידים (Quantitative SAR או QSAR) הן תיאורים מתמטיים של היחסים בין התכונות הפיסיקליות והכימיות של מולקולות לבין הפעילות הביולוגית שלהם.

מזה עשרות שנים שמערכות SAR מצביעות על היחס שבין מבנים מסוימים לבין פעילויות כגון גרימת סרטן, והן מדגימות יחס זה ברמת מהימנות, שבימינו הפכה גבוהה מאוד. אמנם, אבסורדי לגלות כי מצפים ממערכות אלו להתאים לנתונים ממכרסמים, תוך השקעת משאבי מחקר גדולים, כאשר היה ניתן להתאים אותן באותה המידה לבני-אדם. אולם בכל הנוגע לחיזוי פעילויות ביולוגיות במכרסמים, הן אכן בעלות מהימנות גבוהה: כיום, ישנן מערכות המנבאות בדיוק של 97% חומרים הגורמים סרטן במכרסמים, עם ספציפיות של 98% (כלומר, הן מזהות ב-98% גם חומרים שאינם גורמים סרטן במכרסמים אלה). מבדקים אלה מהירים מאוד ואינם יקרים לביצוע, ומהימנותם הגבוהה מרמזת על פוטנציאל גבוה כחלופה.

מבדקי מבחנה ותרביות תאים

מבדקים בתרבית, הכוללים תאי חיידקים, שמרים, פרוטוזואה ותאים אנושיים, יכולים כולם לתרום מידע לאפיון המבוסס על משקל הראיות (weight of evidence) שלפי הכותבים, מספיק כדי להפוך את המבדק הסטנדרטי במכרסמים לבלתי נחוץ. מערכת המבדק "GreenScreen", המבוססת על שמרים (שבמקרים מסוימים מהונדסים גנטית, כדי לבטא חלבונים אנושיים המתפקדים במטבוליזם של כימיקלים זרים), מסוגלת לייצר פלואורסנציה בצבע ירוק, כאשר החומר הנבדק גורם נזק לדנ"א. בעבודות מחקר אחרות, שנערכו במגוון רחב של כימיקלים, נמצאה התאמה של 90% בין נתונים ממבדקי מבחנה בחיידקים, לבין מבדקים ביונקים. מבדק אחר בתרבית תאים משורת תאים של אוגר, מבוסס על איתור שינויים, המאפיינים תאים סרטניים. מהימנותו של מבדק זה הגיעה ל-91% מול הנתונים הידועים מבעלי-חיים. תאי האוגר גדלים ללא הגבלה במעבדותיהן של חברות מסחריות ואין צורך בהמתת אוגרים לצורך הכנת התרבית. שיפורים נוספים במבדק זה ממשיכים להתקבל על-ידי התאמה של חומציות מצע הגידול, משך זמן ההדגרה ומשתנים נוספים. מבדק נוסף – סוללה של מספר מבדקי מבחנה המבוצעים במקביל, מאפשר זיהוי מדויק של חומרים מסרטנים, עם תוצאות הנמצאות בהתאמה גבוהה מאוד לנתונים הידועים ממכרסמים.

יש להעיר, שאין זה יוצא דופן שההגדרה הפורמאלית של "חלופה" (אמצעי שאמור להחליף שימוש בבעלי-חיים) מהווה מכשול עבור האמצעים החדישים, שעבורם מיוחסת הגדרה זו. האם הגיוני לייצר מבדק חדש, ולכוון אותו לתוצאות ממבדקים במכרסמים, שעוד קודם ראינו שהם עצמם מיושנים, לא מהימנים ומעולם לא עברו תיקוף? כדי להתמודד עם בעיה זו, מציעים הכותבים להתבסס על מבדקים בתרביות תאים אנושיים, בצורה שתוכל לדמות טוב יותר גוף אנושי. ניתן לבנות תרביות רב-שכבתיות ורב-רקמתיות, דמויות איבר, ולהיעזר בחומרים חיוניים (קו-פקטורים ותוספים מטבוליים) שמאריכים את חיי התאים ושומרים על רמת ההתמיינות התאית שלהם, כדי להגביר את יכולתם להתנהג בצורה דומה למורכבות המאפיינת גוף שלם. חלק ממבדקי המבחנה מסוגלים לספק תוצאות משמעותיות תוך מספר שעות. בהשוואה לכך, מבדקי המכרסמים דורשים, לפי הפרוטוקול, שנתיים כדי לספק תוצאות ברורות.

מערכי microarrays) cDNA)

הדנ"א בגופנו, הצופן בתוכו את "התוכנית" המאפשרת לגופנו להתקיים, מתבטא בשני שלבים. בשלב הראשון, הגנים הצפונים בדנ"א עוברים תהליך של "שעתוק" לצורת רנ"א. הרנ"א, בתורו, מתורגם לחלבון – והחלבונים מבצעים תפקידים שונים בתא. כל אחד מהגנים מתבטא בצורה מעט שונה משכניו. התא יכול לווסת את רמת הביטוי של כל גן, בהתאם לצרכיו. גנים מסוימים מתבטאים בצורה אופיינית, כאשר התא הופך לסרטני. "מערכי cDNA" הם כלים, המאפשרים למדוד את רמת הביטוי של אלפי גנים במקביל. יתר על כן, באמצעות שיטה זו ניתן לגלות סימני התמרה סרטנית לפני שהם מתבטאים בצורה נראית לעין במבנה התא. בשיטה זו, חושפים תאים בתרבית לחומר החשוד כמסרטן, ובודקים את השינויים בתבנית ביטוי הגנים. שיטה זו נמצאת רק בחיתוליה ועדיין דורשת פיתוח, אך כבר מראה הבטחה רבה ותוצאות מדויקות. בניגוד לחלק מהשיטות האחרות, שיטה זו מסוגלת גם לאתר חומרים מסרטנים שאינם גורמים נזק לדנ"א (המכונים "קרצינוגנים שאינם גנוטוקסיים").

מחקר אפידמיולוגי

במחקר אפידמיולוגי, חוקרים מבצעים מחקרים רחבי היקף על אוכלוסיות גדולות של אנשים, בניסיון לאתר קשר בין גורמים מסוימים לבין מחלות אנושיות. באמצעות שיטה זו התגלה הקשר בין עישון לסרטן הריאות, בין צריכת חלבון הדגניים 'גלוטן' למחלה אצל חולי צליאק, בין מוטציות מסוימות לבין מחלות כגון תסמונת דאון וכך הלאה. הגברת המחקר האפידמיולוגי בתחום הסרטן, יכולה להביא לאיתור קשר בין מקרים של סרטן לבין חשיפה לגורמים מסרטנים, ולגילוי חומרים מזיקים שעד אז נחשבו כלא-מסרטנים. כך עשוי מחקר מסוג זה לתת תוקף להערכות שהתקבלו על-ידי מערכות Q)SAR) (שהוזכרו לעיל). למרות המחקרים האינטנסיביים המבוצעים מזה שנים רבות בבעלי-חיים, מעט מאוד ידוע כיום על כימיקלים הגורמים לסרטן בבני-אדם.

לפי הכותבים, יש להקצות מימון למרכזי חקר סרטן, על מנת להקים מאגרי מידע שיסייעו בזיהוי מידע חדש על גורמי סרטן הקשורים באורח-חיים, בתעסוקה, בסביבה ובחשיפה לכימיקלים. כמו כן, יש להגביר את המעקב אחר תרופות לאחר ההפצה לשוק ולחייב דיווח על תופעות-לוואי חריפות. כרגע, תהליך המעקב אחר תרופות לאחר הפצתן לקוי בהיקפו ובמידת רצינותו, עקב חסר במשאבים, שנובע מחלוקת תקציבים לקויה. יש גם צורך במחקר קליני נוסף, שיאפשר זיהוי של סמנים ביולוגיים של סרטן, כגון: שינויים במבנה הכרומוזומים, נוכחות של חומרים גורמי מוטציות בנוזלי הגוף, סמנים תאיים של חשיפה לקרצינוגנים ונוכחות של אנזימים המיועדים לנטרל חומרים מסרטנים בתאי הגוף. סמנים אלו יזרזו את יכולתנו לאתר סימנים מוקדמים של סרטן באוכלוסיה.

שיתוף מידע והערכתו

לפי הכותבים, לפני שמבצעים מבדקים חדשים לבדיקת חומר כלשהו, יש לנתח ולהשוות בצורה ביקורתית וללא הטיה, את כל הנתונים הקיימים על כל אחד מהחומרים הנבדקים, כדי לקבוע אילו מבדקים, אם בכלל, מוצדק לבצע מבחינה מדעית. בניגוד לאינטרס הציבורי, נתונים קיימים רבים, נשארים בידי חברות התרופות ויצרני הכימיקלים, מבלי שתהיה אליהם גישה – מסיבות מסחריות.

סיכום: פרוטוקול מבדק משולב

המבדקים הקונבנציונאליים במכרסמים אורכים שנתיים ומעלה, ומייצרים תוצאות שהינן בעלות ספציפיות נמוכה לאדם – ולפיכך לוקים מבדקים אלה בכושר חיזוי בלתי-מספק. בנוסף לכך, הם יקרים מאוד בממון, בכוח-אדם, בזמן ובחייהם של בעלי-החיים. הכותבים מציעים פרוטוקול חלופי, המבוסס על שילוב של מספר מבדקים שהוזכרו לעיל:

1. לפני שמתבצע מבדק כלשהו, צריך כל המידע הקיים על החומר הנדון להיאסף ולהיסקר בצורה ביקורתית ולא-מוטה, כדי לקבוע אילו מבדקים יש לבצע, אם בכלל.
   

1. הסינון ראשוני צריך לכלול מערכות Q)SAR) ממוחשבות, מבדקים בתרביות רקמה ומערכי cDNA כדי להעריך את הרעילות של החומר. מבדקים בחיידקים, בשמרים, בשורות תאים וברקמות אנושיות ומבדקי מבחנה נוספים, צריכים להיות מיושמים במלואם כדי לאתר ראיות לרעילות לתא, ליצירת מוטציות, לפגיעה בדנ"א ולהתמרות תאיות. מבדקים מתאימים על בסיס מערכי cDNA צריכים להתבצע לאיתור פעילות מסרטנת -גנוטוקסית ולא-גנוטוקסית, כדי לאתר שינויים בתבניות ביטוי הגנים.
   

1. לאחר מבדקים אלו, מבדקים טוקסיקולוגיים אנושיים צריכים להתבצע באמצעות מודלים וסימולציות ביולוגיות ולאחר מכן בשיטת "מיקרו-מינון" (microdosing) וניתוח בלתי-פולשני של סמנים ביולוגיים, כדי להעריך את הריכוזים באברי מטרה שונים.
   

1. במקרה של תרופות וחומרים לא-תרופתיים, שיש חשיבות גבוהה לקבלת מידע מדויק לגבי רעילותם בבני-אדם, יש לבצע מחקר קליני זהיר ומוגבל עם נבדקים שקיבלו את מלוא המידע והסכימו להשתתף במחקר. את המחקר רצוי להתחיל ב-microdosing ובזהירות מרבית (כרגע שיטה זו אינה מיושמת, המינונים ההתחלתיים נקבעים לפי התוצאות מהמבדקים הפרה-קליניים שבוצעו בבעלי-חיים).
   

לעומת זאת, לפי התהליך הקיים, חומר מקבל אישור להפצה ציבורית אם נמצא בטוח לאחר בדיקה בבעלי-חיים, שאחריה נערכה בדיקה בבני-אדם, על בסיס מינונים שהתקבלו מהניסוי במכרסמים. בנוסף למהימנות הגדולה יותר הצפויה מפרוטוקול המבדק שתואר לעיל, הוא עשוי לספק תובנות גדולות יותר לגבי מנגנוני תהליך הקרצינוגניות ולחסוך במשאבים בצורה משמעותית.

אף על-פי שהמבדק הקונבנציונאלי במכרסמים אינו מסוגל לעמוד בסטנדרטים המחמירים, אשר נדרשים מפרוטוקולי בדיקה חלופיים, גופי הבקרה הממשלתיים עדיין מהססים לאפשר בדיקת חומרים מסרטנים בשיטות מודרניות, אפילו לצד מבדק המכרסמים המיושן. כך, קבלת שיטות חדשות הינה איטית מאוד. כדי להפחית את הנטל העצום שמהווה הסרטן על החברה, נדרשת בדחיפות חלוקה מחדש של המשאבים, הרחק מהמבדק הבזבזני, האיטי והבלתי-מהימן במכרסמים, ולעבר יישום שיטות קיימות ופיתוח כלים חדשים.

3. ניסויים בבעלי-חיים בבריטניה: ניתוח הנתונים הסטטיסטיים משנת 2004

דיווחי הסטטיסטיקה הרשמית על ניסויים בבעלי-חיים בבריטניה בשנת 2004, פורסמו על-ידי משרד הפנים הבריטי בדצמבר 2005. הנתונים מפורטים מאוד בהשוואה לנתונים המותרים לפרסום לציבור בישראל, והם כוללים את מספר הניסויים שבוצעו ואת מספר בעלי-החיים בהם בוצעו ניסויים אלו, כמו גם פילוח לפי חתכים שונים ופירוט גדול יותר בחלק מהנושאים.

כל נתון המצוין בדו"ח 2004, הושווה לנתונים המקבילים משנים קודמות. מאז שנכנס לתוקפו החוק המסדיר את הפיקוח על הניסויים בבעלי-חיים בבריטניה, ב-1986, ירדה כמות בעלי-החיים בצורה דרמטית ומזה כ-9 שנים היא עומדת ביציבות על כ-2.6 עד 2.7 מיליון בעלי-חיים בשנה. בהשוואה לשנת 2003, חלה ב-2004 עלייה של 2.1% בכמות בעלי-החיים, ל-2,778,692. בישראל, למרות קיומו של חוק צער בעלי-חיים (ניסויים בבעלי-חיים), שנכנס לספר החוקים ב-1994, מספר בעלי-החיים המשמשים לניסויים עולה בעקביות מדי שנה, לפני נתוני "המועצה הלאומית לניסויים בבעלי-חיים".

לפי הנתונים בבריטניה, המינים הנפוצים ביותר, שבהם נערך מספר הניסויים הגדול ביותר, היו עכבר (68.7%) וחולדה (16.5%), כשאחריהם דגים (7%) ועופות (3.8%) ממינים שונים. העלייה במספר בעלי-החיים שהוזכרה לעיל, היא בעיקר עקב עלייה בתדירות השימוש בעכברים, כלבים, כבשים ויונקים אחרים. עם זאת, ישנה ירידה ברורה בכמות הארנבונים, החתולים, הקופים והעופות שבהם נערכו ניסויים ב-2004, בהשוואה ל-2003. הסיבה העיקרית לעלייה שצוינה לעיל היא הגברת תדירות ההרבעה של עכברים מהונדסים-גנטית, אם כי תדירות השימוש בבעלי-חיים מהונדסים גנטית לא השתנתה מהותית בהשוואה לשנים הקודמות, גם למטרות מחקר בסיסי וגם למטרות אחרות.

מאז 1995, חלה ירידה חדה במספר הניסויים, שמוגדרים למטרות "רפואה ורפואת שיניים". בבדיקות רעילות של מוצרים מכל הסוגים (כימיקלים ביתיים, תוספי מזון, חומרי הדברה ותרופות), חלה ירידה של 3% בהשוואה ל-2003, המהווה המשך למגמת ירידה ברורה ב-10 השנים האחרונות. הצמצום המתמשך בשימוש בבעלי-חיים למטרות אלו, מעיד לפי הכותבים על הסתמכות מופחתת על ניסויים בבעלי-חיים. אחת הסיבות להפחתת השימוש בבעלי-חיים למטרת בדיקת רעילות, היא ההתקדמות הגדולה שחלה באיחוד האירופי לעבר ההחלפה המוחלטת של ניסויים בבעלי-חיים לבדיקת מוצרי קוסמטיקה. בדיקת מוצרי קוסמטיקה בבעלי-חיים איננה חוקית בבריטניה מאז 1997. אף על-פי שההשקעה בפיתוח אמצעי מחקר מודרניים אינה מתקרבת כלל להיקף הראוי, ישנם מספר מרכזי פיתוח לחלופות ברחבי העולם. מזה מספר שנים, נגישות שיטות מבדק חדישות, המאפשרות בדיקה של רעילות לעין או לעור, פירוגניות (חומרים פירוגניים גורמים לעלייה בחום הגוף) ורעילות סיסטמית (כלל-גופית). שיטות אלו ניתנות ליישום גם במחקר רפואי והן אכן הולכות וצוברות פופולאריות, עם המשך פיתוחן והשיפורים שחלים בהן בהתמדה.

נתון נוסף שראוי לציון הוא ירידה בלמעלה מ-50%, במספר בעלי-החיים המשמשים בעשור האחרון לפרוצדורות פולשניות בחקר המוח (כולל החדרת אלקטרודות, פגיעה כימית או פיסית במוח, ריסון לתקופות ארוכות ותהליכים אחרים, שבהם מתערבים בתפקוד המוח בדרכים שונות, כולל הזרקת חומרים לתוכו). לפי הכותבים, הסיבה לירידה היא החלפה של שיטות מחקר אלו, בשיטות לא-פולשניות כגון MRI ו-PET.

בנוסף לכך, חלה ירידה דרמטית של 12.3% במספר הקופים ששימשו לניסויים, בהשוואה ל-2003. נתון זה מראה על המשך מגמת הירידה הברורה והעקבית שהחלה בשנת 2001. הכותבים מציינים, כי 76% מהקופים מיובאים לבריטניה ממאוריציוס, לעתים דרך תחנות ביניים. חלק מקופים אלה מורבעים ונשלחים לבריטניה דרך חוות מזור בישראל. הכותבים קוראים להפעלת לחץ על ממשלת בריטניה כדי לעצור את הייבוא האינטנסיבי הזה, שגורם סבל רב לקופים, עקב משך הזמן הארוך של תהליך ההעברה ותנאי האכסון הקשים.

לגבי שימוש בבעלי-חיים להפקת נוגדנים, מאז 2001 לא נערך בבריטניה כל שימוש בשיטת Ascites, שבה מיוצרים נוגדנים על-ידי גידול סרטני אגרסיבי, שהוזרק לחלל הזפק של מכרסמים וגורם להם סבל רב. במקום שיטה זו, מיושמות שיטות מבחנה שונות. השימוש בשיטת Ascites מוגבל בחוק למקרים נדירים בלבד במדינות רבות, כולל בריטניה, אולם בישראל טרם מצאו לנכון הרשויות (בעיקר 'המועצה הלאומית לניסויים בבעלי-חיים') אפילו לפרסם הצהרה מינימאלית, המיידעת על שיטות ההפקה החלופיות.

4. ניסויים בבעלי-חיים בהולנד: נתוני 2004 וניתוחם

הנתונים סטטיסטיים הרשמיים על ניסויים בבעלי-חיים בהולנד, פורסמו בחוברת מפורטת בת 92 עמודים.5 בהולנד יש חוק מתקדם, יחסית, לפיקוח על ניסויים בבעלי-חיים – שגם מראה את אותותיו בשטח. בשנת 2004, נערכו בהולנד ניסויים ב-633,155 בעלי-חיים.

כפי שניתן לראות בתרשים 1, מאז 1978 ועד 2004, ירד מספר בעלי-החיים המשמשים לניסויים בכמעט 60%. בעשר השנים האחרונות, חלה ירידה הדרגתית של מעל 22% במספר בעלי-החיים (במספר בעלי-החיים ב-2004 יחסית ל-1994). בהשוואה לשנת 2003, חלה עלייה מתונה של 1.9%. העלייה נובעת בעיקר מהגברת השימוש בעופות. עם זאת, חלה ירידה ברורה בכמות המכרסמים המשמשים לניסויים.







מאז שנת 2003, השימוש בקופי אדם (כולל שימפנזים, בונובו, גורילות ואורנג-אוטנג) אסור בהולנד. 6 שימפנזים שימשו לניסוי ב-2004 כיוון שהוא החל לפני 2003, אולם ניסוי זה נגמר במהלך 2004. ב-2004 חלה ירידה משמעותית (23%) במספר בעלי-החיים ששימשו למטרות הוראה, בהשוואה ל-2003.

כפי שניתן לראות בתרשים 3, בדיקת רעילות בשיטות כגון Leathal Dose 50% (LD50), Leathal Concentration 50% (LC50) ושיטות קטלניות אחרות, ירדו לאחוזים בודדים. שיטות אלו זוכות מזה שנים רבות לביקורת חריפה עקב מהימנותן הנמוכה והיותן אכזריות מאוד. בשיטות אלו, חושפים את בעלי-החיים לריכוזים גדלים והולכים של החומר הנבדק, עד אשר חלק משמעותי מהאוכלוסייה (50% במקרה של LD/LC50) מת.

במקום שיטות אלו, יושמו שיטות לא-קטלניות, שבהן מאותרים סימנים קליניים ברורים לרעילות. הנתח היחסי של שיטות אלו עלה משמעותית בשנים האחרונות, כמו גם יישום הולך וגובר של שיטות מבחנה לבדיקת רעילות. יישום הולך וגובר של שיטות מבחנה כאלה, הפחית את השימוש בבעלי-חיים בבדיקות רעילות בעשרות אחוזים בשנים האחרונות.

5. ליקויים בתפקוד ועדות האתיקה בגרמניה

תפקיד ה"ועדות המייעצות לניסויים בבעלי-חיים" בגרמניה, שמקבילות בתפקידן לוועדות הפנימיות המכהנות במוסדות המחקר המורשים לבצע ניסויים בבעלי-חיים בישראל, הוא לאכוף את חוק צער-בעלי חיים המקומי, שכן רק הן רשאיות (מבחינה פורמאלית, לפחות) לאשר ניסויים בבעלי-חיים בגרמניה. לפי החוק הגרמני, היתר יינתן לניסוי רק אם הניסוי נחשב כהכרחי (משמע, אי-ביצועו ימנע התקדמות יישומית של המדע הביו-רפואי) ואם המצוקה שתיגרם לבעלי-החיים מתקבלת על הדעת מבחינה אתית, בהתחשב במטרת המחקר.

הוועדות המייעצות הוקמו מכוח החוק שנחקק ב-1987, כדי לתמוך ברשויות במחקר, בכך שיספקו את חוות-דעתן המקצועיות ויאפשרו את תהליך קבלת ההחלטות הנדרש בחוק. החוק, וכמותו הציבור והארגונים להגנה על בעלי-חיים, מצפים מהוועדות להערכה נפרדת של כל מקרה ומקרה, כאשר בכל פעם יישקל ערך הניסוי מול הסבל הנגרם לבעלי-חיים, כך שניסויים שאינם עומדים בקריטריונים האתיים לא יבוצעו. אולם, לטענת מחברת המאמר, יש חוסר איזון בועדות הפנימיות עצמן, כי הרכבן כולל בדרך-כלל ארבעה חוקרים מול שני נציגים מארגונים להגנה על בעלי-חיים. כך, פעמים רבות נמנעת האפשרות לקיים דיון מאוזן בכל ניסוי. יש לציין כי החוק בישראל אינו דורש (ולפיכך אינו מאפשר) השתתפות של נציגי עמותות בוועדות הפנימיות, אלא רק במועצה הארצית, ושם חוסר האיזון בולט עוד יותר – כי רק שלושה מבין 23 חברי המועצה הם נציגי הארגונים להגנה על בעלי-חיים.

במחקר שהתפרסם בקונגרס החמישי לחלופות, באוגוסט 2005, מוצגים נתונים המראים, שייתכן כי ההטיה המאפיינת את הוועדות גדולה אף ממה שהוצג עד כה. המחקר מבוסס על סקירה של 51 ניסויים בבעלי-חיים, שקיבלו היתרים בין 1991 ל-1993, בשלוש אוניברסיטאות באזור בוואריה שבגרמניה. לאחר שנאספו הנתונים, ביצעו החוקרים חיפוש נרחב אחר מחקרים שהתייחסו ל-51 הניסויים הללו, בספרות המדעית שפורסמה 10 שנים לאחר מכן. המטרה הייתה לבדוק, האם השיגו חוקרי בעלי-החיים את המטרה שעליה הצהירו בבקשות להיתרים: תרומה לפיתוח טיפולים חדשים או קבלת תוצאות שיש להן חשיבות רפואית כלשהי. התוצאה, לפי החוקרים, אינה משתמעת לשתי פנים: רק בשני מחקרים (0.16%), מתוך 1,250 המחקרים שאותרו, נמצא קשר כלשהו בין התוצאות שהתקבלו בניסוי בבעלי-חיים לבין תוצאה רלוונטית כלשהי בבני-אדם. אולם אפילו בשני מקרים אלו, כך נכתב, ההיפותזות שאושררו במחקרים בבעלי-החיים נכשלו לחלוטין כאשר נבדקו בבני-אדם. כלומר: גם לאחר 10 שנים מזמן ביצוע הניסויים, אין ראיות לכך שהמחקרים בבעלי-החיים תרמו לקידום ממשי של המדע הביו-רפואי. לפי החוקרים, ממצאיהם רומזים כי נדרש שיפור משמעותי בתהליך מתן ההיתרים לניסויים בבעלי-חיים בגרמניה.

בישראל, כאמור, הוועדות עוד פחות מאוזנות – כי הן אינן כוללות נציגים כלשהם מהארגונים להגנה על בעלי-חיים. יתר על כן, החוק בישראל אינו דורש ביצוע שיקול "עלות-תועלת" כמתואר בחוק הגרמני. הקריטריון היחיד שבו צריך לעמוד ניסוי בבעלי-חיים כדי לקבל אישור בישראל הוא להתאים לאחת מהמטרות המעורפלות המוגדרות בחוק, בצירוף הצהרה של החוקרים כי לניסוי המתבצע אין חלופה. אם המצב כה עגום בגרמניה – מדינה שעיגנה את עקרון רווחת בעלי-החיים בחוקתה, כמה ניסויים בבעלי-חיים מתבצעים שלא לצורך בישראל?